既往至少一线化疗失败不可手术切除局部晚期复发或转移性HR+HER2-乳腺癌患者对比BL-B01D1与化疗III期随机对照临床研究

项目瘤肿：乳腺癌

药物特点：EGFR、HER3

药物信息：BL-B01D1

入选标准：

1.自愿签署知情同意书，并遵循方案安求;

2.性别不限;

3.年龄≥18 岁;

4.预期生存时间>3个月;

5.基于最近一次的活检或其他病理标本的病理报告，组织学或细胞学检查根据美国临床肿瘤学会-美国病理学会（ASCO-CAP）指南确诊的不可切除的局部晚期、复发转移性HR+HER2-乳腺癌患者:

6.受试者在不可手术切除的局部晚期复发或转移阶段接受过 1-2线化疗方案，且既往经内分泌、CDK46 抑制剂、紫杉烷类治疗；若新铺助/辅助化疗中使用的化疗，未次化疗时间距复发/进展不超过6个月，则算作工线化疗；

7. 有记录证实的影像学疾病进展；

8.同意提供3年内原发灶或转格灶存档肿瘤组织标本或新鲜组织样本，若受试者无法提供肿瘤组织样本，在符合其他入排标准情况下，经研究者评估后可以入组；

9.必源具有车少一处符合 RECISTv1.1主定义的可测量病灶：

至少大于3个月：

10.体能状态评分 ECOG0或1分；

11.既往抗肿瘤治疗的毒性已恢复至NCL-CTCAEv5.0 定义的<1级（脱发、疲乏、色素沉着、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退、化疗后2级周围神经毒性、其它入选标准规定除外)；

12.无严重心脏功能异常，左心室射血分数>50%；

13.筛选期检查前 14 天内不允许输血、不允许使用任何细胞生长因子和/或升血小板药前提下，器官功能水平必须符合下列要求，达到以下标准：

a）骨髓功能：中性粒细胞计数绝对值（ANC） ≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，直红蛋白≥90 g/L；

b）肝脏动能：总胆红素 TBILS≤1.5×ULN（Gilberts综合征或肝转移受试者总胆红素≤3×ULN），无肝转移者 AST 和 ALT 均≤2.5 ×ULN，有肝转移时AST 和ALT均≤5.OxULN；

c） 肾脏功能：肌酐（Cr)≤ 1.5×ULN，或肌酐清除率（Car）≥50 mL/min（根据Cockcroft and Gauli公式）。

d)凝血功能：国际标准化比值 （INR）≤1.5，且活化部分凝血自活酶时间（ APTT）≤I.5xULN；

14.尿蛋自≤2+或<1000mg/24h；

15.对于绝经前有生育可能的妇女必须在开始治疗前的7天内做妊娠试验，血清妊娠必须为阴性，必须为非哺乳期；所有入组患者（不管男性或女性）均应在整个治疗周期及治疗结束后6个月采取充分屏障避孕措施。

排除标准：

筛选的患者出现以下任一条件，均不能入选本研究：

1.既往接受过以拓扑异构酶I抑制剂为毒素的ADC药物；

2.既往接受过以EGFR和或HER3为靶点的ADC或抗体药物；

3.在首次给药前 4 周内或5个半衰期内（以时间更短的为准）使用过化疗、生物治疗、免疫治疗、根治性放疗、大手术、大面积放疗（面积超过 30%以上骨髓放疗或者开展过大面积照射），5天内使用过小分子靶向治疗（包括小分子酪氨酸激酶抑制剂），2周内使用过姑息性放疗（但允许对骨病变进行姑息性放疗）、NMPA 已批准上市用于抗肿瘤治疗的现代中药制剂治疗等抗肿瘤治疗；

4.既往使用蒽环类药物治疗时，蒽环类药物阿霉素等效累积剂量>360mg/m²；

5.严重心、脑血管疾病病史，例如：纽约心脏学会（NYHA）≥2级的心力衰竭、筛选期前6个月内发生过急性脑血管疾病（如短暂缺血性发作、脑梗塞、脑出血等）等；

6.筛选前 6 个月内需要治疗干预的不稳定的深静脉血栓、动脉血栓和肺动脉栓塞等血栓事件，输液器相关的血栓形成除外；

7.QT 间期延长（男性 OTc>450 msec或女性 QTc>470 msec，QTc 间期以Frderica 公式计算）、完全性左束支传导阻滞，Ⅲ 度房室传导阻滞，频发且不可控的心律失富：如房颤、房补、室颤、室扑（一过性房颤、房扑除外）；

8.在首次给药前3年内诊断其他恶性肿瘤，以下情况例外，经过根治的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌等研究者认为可以入组的除外；

9.两种降压药物控制不住的高血压（收缩压>150mmhg或舒张压>100mmhg）；

10.血糖控制不佳的患者，定义为：1）两次空腹自糖>10mmol/L,或，我 b）糖化血红蛋白水平达到超过8%，或 c）伴随糖尿病坏疽；

11.有需激素治疗的间质性肺疾病病史包括肺纤维化或放射性肺炎)、或当前患有ILD或≥2级放射性肺炎、或在筛选期间通过影像学检查疑似此类疾病；

12.并发肺部疾病导致临床重度呼吸功能受损，包是但不限于以下情况：a任何基础肺部疾病（例如，随机化前3个月内出现肺损伤、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病），b限制性肺疾病；c既往行一侧全肺切除；

13.中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎（脑膜转移）或脊髓压迫的患者，但接受过针对所有脑转移病灶治疗（放疗或手术；且在首次给药前28天受试者已经停止了放疗、手术）的、且稳定的脑转移患者可以入组，癌性脑膜炎（脑膜转移）的患者即使经过治疗且判断稳定也需排除；稳定的定义需满足以下四条:

a)在使用或未使用抗癫痫药物情况下，癫痫未发作状态持续>12周；

b)不需要使用糖皮质激素；

c)连续2次MRI（扫描间隔时间至少12周）均显示在影像学呈稳定状态；

d)经过治疗稳定12周以上无症状；

14.有大量浆膜腔积液的，或有浆膜腔积液且具有症状的，或控制不佳的浆膜腔积液的患者（控制不佳的定义为：1个月内需2次及以上穿剌引流）；

15.影像学检查提示肿瘤已经侵犯或包绕腹部、胸部、颈部、咽部大血管，研究者认为不影响患者入组用药的除外；

16.研究随机前 4 周内发生过严重感染（CTCAE>2级），如重度肺炎、菌血症、败血症、结核等；随机前 2周内存在肺部感染或活动性肺部炎症指征；

17.随机化前正在接受>10mg/d 泼尼松的长期全身皮质类固醇治疗或等效的抗炎活性药物或任何形式的免疫抑制治疗。需要使用支气管扩张剂、吸入或外用类固醇或局部类固醇注射治疗的受试者可纳入本研究。

18签署知情同意书前4周内出现严重且未愈合的伤口、溃疡或骨折；

19签署知情同意书前4周内有临床明显出血或明显出血倾向的受试者。如胃肠道出血、出血性胃溃疡、血管炎等；

20炎症性肠病（如 Crohn's disease、溃疡性结肠炎等）、广泛肠切除病史，免疫性肠炎病史、存在肠梗阻或慢性腹泻等患者；

21对重组人源化抗体有过敏史或对BL-B01D1及任何辅料成分过敏的患者；

22有自体或异体肝细胞移植史；

23人类免疫缺陷病毒抗体（HIVAb）阳性、活动性乙型肝炎病毒感染（HBsAg阳性且HBV-DNA>10³ copies/ml)或丙型肝炎病毒感染(HCV 抗体阳性且 HCV.RNA>研究中心检测下限）；

24 有产重的神经系统或精神疾病病史，包括但不限于：痴呆、掉郁、癫痫发作、双相情感障碍等)；

25首在给药前4周内接受过其它来上市的临床研究药物或治疗；

26计划接种或首次给药前28 天内接种活疫苗的受试者；研究者认为因并发症或其他不适合参加本临床试验的情况。