肿瘤坏死因子α (TNF-α)：
什么是肿瘤坏死因子α (TNF-α)？
主要以三聚体形式存在的重要细胞因子
来源：主要由巨噬细胞分泌，但许多其 他细胞也能产生
功能：在抵御异物的免疫反应中具有重要作用：激活急性期反应、参与炎症的产生和维持、诱导细胞凋亡等一般与IL-6、IL-1共同发挥生理功能
TNF-α在RA中的作用：
聚集炎性细胞，诱导促炎性细胞因子释放，产生并维持关节区炎症反应，造成关节肿胀、疼痛等症状
激活成纤维细胞、软骨细胞和破骨细胞，造成软骨破坏和骨侵蚀，影响关节功能和长期生活质量
靶向TNF-α的生物制剂：
TNF-α的作用方式：与细胞表面TNF受体结合，发挥生物学活性
生物制剂的设计理念：通过生物学手段中和掉体内过多的TNF-α ，使其无法发挥生物学活性
生物制剂的类型：
受体融合蛋白：以TNF-α的天然受体为基础，利用受体-配体特异性结合来实现靶向性清除
依那西普
单克隆抗体：以抗体为基础，利用抗体-抗原特异性结合来实现靶向性清除
英夫利西单抗
阿达木单抗
TNF拮抗剂的特征比较
|
依那西普 |
阿达木单抗 |
英夫利西单抗 |
分类 |
融合蛋白 |
单克隆抗体 |
结构 |
人TNF受体p75亚型细胞外结构域 + 人抗体Fc片段 |
全人源抗体 |
鼠抗体的抗原结合区 + 人抗体其他部分 (Fc及部分Fab) |
结合对象 |
TNFα和TNFβ |
TNFα |
结合形式 |
可逆 |
不可逆 |
给药方式 |
皮下注射 |
静脉输液 |
CDCC* |
无 |
有 |
免疫原性** |
非中和性抗抗体 |
中和性抗抗体 |
消化道适应症# |
无 |
有 |
抗TNF-α生物制剂总结
比传统DMARD更显著改善临床症状
比传统DMARD更显著抑制影像学进展
对传统DMARD疗效不佳的患者也有显著的临床和影像学获益
非肿瘤坏死因子
IL-6在RA中的作用
IL-6对关节的影响
IL-6引起能够促进血管新生的VEGF的释放，进而参与血管翳形成
IL-6令破骨细胞成熟并将其激活，造成骨质破坏
IL-6同时介导多种白细胞聚集，参与炎症状态的形成与维持
IL-6的系统性影响
IL-6是急性期蛋白的主要刺激物，并能引起肝细胞增殖
IL-6与炎症性疾病的贫血有着密切的关系
IL-6能够刺激肝脏脂肪酸合成以及脂肪组织的脂肪分解
靶向IL-6受体的生物治疗策略
RA
与DMARD联用时疗效似乎与除阿那白滞素以外的其他生物制剂联合方案疗效类似，无头对头研究比较。
单药治疗时疗效似乎优于TNF拮抗剂，有与阿达木单抗的头对头研究支持。
AS
临床研究未取得预期结果，无适应症。
IL-1在RA中的作用
参与聚集炎性细胞，诱导促炎性细胞因子释放，产生并维持关节区炎症反应，造成关节肿胀、疼痛等症状
参与激活成纤维细胞、软骨细胞和破骨细胞，造成软骨破坏和骨侵蚀，影响关节功能和长期生活质量
B细胞在RA中的作用
参与B细胞、T细胞以及其他免疫细胞的持续性激活，由此产生大量细胞因子和趋化因子，形成并维持炎症状态
产生自身抗体，通过抗体相关免疫反应对自身组织器官造成损伤
生物制剂一览表
靶点 |
产品 |
描述 |
中国适应症 |
TNFα |
阿达木单抗 |
全人源抗TNFα单抗 |
RA、强直性脊柱炎（AS） |
依那西普 |
重组p75 TNF受体-抗体Fc融合蛋白 |
RA、AS、银屑病（Ps） |
英夫利西单抗 |
人鼠嵌合抗TNFα单抗 |
RA、AS、克罗恩病（CD） |
IL-6受体 |
雅美罗 |
人源化抗IL-6R单抗 |
类风湿关节炎（RA） |
IL-1受体 |
阿纳白滞素 |
重组受体拮抗剂 |
未上市 |
B细胞 |
利妥昔单抗 |
人鼠嵌合抗CD20单抗 |
滤泡性淋巴瘤（FL）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL） |
T细胞 |
阿巴西普 |
重组CTL4-抗体Fc融合蛋白 |
未上市 |
